Los estudios de envejecimiento en cinco animales sugieren cómo revertir el declive
Domingo 16 de
Abril 2023
Suavizar los baches en una vía celular importante parece estar implicado en el envejecimiento.
El envejecimiento parece afectar los procesos celulares de la misma manera en cinco tipos de vida muy diferentes: humanos, moscas de la fruta, ratas, ratones y gusanos, según un estudio publicado en Nature el 12 de abril. Los hallazgos podrían ayudar a explicar qué impulsa el envejecimiento y ofrecer sugerencias sobre cómo revertirlo.
"Abre una nueva área realmente fundamental para comprender cómo y por qué envejecemos", dice Lindsay Wu, bioquímica de UNSW Sydney en Australia.
A medida que los animales envejecen, una variedad de procesos moleculares dentro de las células se vuelven menos confiables: las mutaciones genéticas se vuelven más frecuentes y los extremos de los cromosomas se rompen, haciéndolos más cortos. Muchos estudios han explorado los efectos del envejecimiento en la expresión génica, pero pocos han investigado cómo afecta la transcripción, el proceso mediante el cual la información genética se copia de una hebra de ADN modelo a moléculas de ARN, dice Andreas Beyer, biólogo computacional de la Universidad de Colonia en Alemania.
Para averiguarlo, Beyer y sus colegas analizaron cambios en la transcripción de todo el genoma en cinco organismos: gusanos nematodos, moscas de la fruta, ratones, ratas y humanos, en diferentes edades adultas. Los investigadores midieron cómo el envejecimiento cambiaba la velocidad a la que la enzima que impulsa la transcripción, la ARN polimerasa II (Pol II), se movía a lo largo de la cadena de ADN mientras hacía la copia del ARN. Descubrieron que, en promedio, Pol II se volvió más rápido con la edad, pero menos preciso y más propenso a errores en los cinco grupos. “Vimos más desajustes entre las lecturas y el genoma de referencia”, dice Beyer.
Investigaciones anteriores habían demostrado que restringir la dieta e inhibir la señalización de la insulina puede retrasar el envejecimiento y prolongar la vida útil en muchos animales, por lo que los investigadores investigaron si estas medidas tenían algún efecto en la velocidad de Pol II. En gusanos, ratones y moscas de la fruta que portaban mutaciones en los genes de señalización de la insulina, Pol II se movió a un ritmo más lento. La enzima también viajó más lentamente en ratones con una dieta baja en calorías.
Pero la pregunta final era si los cambios en la velocidad de Pol II afectaron la vida útil. Beyer y su equipo rastrearon la supervivencia de moscas de la fruta y gusanos que portaban una mutación que ralentizaba a Pol II. Estos animales vivieron entre un 10% y un 20% más que sus contrapartes no mutantes. Cuando los investigadores utilizaron la edición de genes para revertir las mutaciones en los gusanos, la esperanza de vida de los animales se acortó. “Eso realmente estableció una conexión causal”, dice Beyer.
Recogiendo el ritmo
Los investigadores se preguntaron si la aceleración de Pol II podría explicarse por cambios estructurales en la forma en que el ADN se empaqueta dentro de las células. Para minimizar el espacio que ocupan, los vastos hilos de información genética están fuertemente enrollados alrededor de proteínas llamadas histonas en paquetes llamados nucleosomas. Al analizar las células pulmonares humanas y las células de la vena umbilical, los investigadores descubrieron que las células envejecidas contenían menos nucleosomas, lo que allanaba el camino para que Pol II viajara más rápido. Cuando el equipo aumentó la expresión de histonas en las células, Pol II se movió a un ritmo más lento. En las moscas de la fruta, los niveles elevados de histonas parecían aumentar su esperanza de vida.
El estudio es un "trabajo realmente emocionante" que demuestra cómo los mecanismos de envejecimiento son consistentes entre especies lejanamente relacionadas, dice Colin Selman, quien estudia el envejecimiento en mamíferos en la Universidad de Glasgow, Reino Unido. También abre la puerta a explorar cómo Pol II podría ser un objetivo para los medicamentos que ralentizan el proceso de envejecimiento. Los cambios en el proceso de transcripción de Pol II se han implicado en muchas enfermedades, incluidos varios tipos de cáncer, y se ha desarrollado una variedad de medicamentos que se dirigen a Pol II y las moléculas que lo facilitan. “Puede haber oportunidades para reutilizar efectivamente algunos de estos medicamentos para investigar sus efectos sobre el envejecimiento”, dice Selman.
"Abre una nueva área realmente fundamental para comprender cómo y por qué envejecemos", dice Lindsay Wu, bioquímica de UNSW Sydney en Australia.
A medida que los animales envejecen, una variedad de procesos moleculares dentro de las células se vuelven menos confiables: las mutaciones genéticas se vuelven más frecuentes y los extremos de los cromosomas se rompen, haciéndolos más cortos. Muchos estudios han explorado los efectos del envejecimiento en la expresión génica, pero pocos han investigado cómo afecta la transcripción, el proceso mediante el cual la información genética se copia de una hebra de ADN modelo a moléculas de ARN, dice Andreas Beyer, biólogo computacional de la Universidad de Colonia en Alemania.
Para averiguarlo, Beyer y sus colegas analizaron cambios en la transcripción de todo el genoma en cinco organismos: gusanos nematodos, moscas de la fruta, ratones, ratas y humanos, en diferentes edades adultas. Los investigadores midieron cómo el envejecimiento cambiaba la velocidad a la que la enzima que impulsa la transcripción, la ARN polimerasa II (Pol II), se movía a lo largo de la cadena de ADN mientras hacía la copia del ARN. Descubrieron que, en promedio, Pol II se volvió más rápido con la edad, pero menos preciso y más propenso a errores en los cinco grupos. “Vimos más desajustes entre las lecturas y el genoma de referencia”, dice Beyer.
Investigaciones anteriores habían demostrado que restringir la dieta e inhibir la señalización de la insulina puede retrasar el envejecimiento y prolongar la vida útil en muchos animales, por lo que los investigadores investigaron si estas medidas tenían algún efecto en la velocidad de Pol II. En gusanos, ratones y moscas de la fruta que portaban mutaciones en los genes de señalización de la insulina, Pol II se movió a un ritmo más lento. La enzima también viajó más lentamente en ratones con una dieta baja en calorías.
Pero la pregunta final era si los cambios en la velocidad de Pol II afectaron la vida útil. Beyer y su equipo rastrearon la supervivencia de moscas de la fruta y gusanos que portaban una mutación que ralentizaba a Pol II. Estos animales vivieron entre un 10% y un 20% más que sus contrapartes no mutantes. Cuando los investigadores utilizaron la edición de genes para revertir las mutaciones en los gusanos, la esperanza de vida de los animales se acortó. “Eso realmente estableció una conexión causal”, dice Beyer.
Recogiendo el ritmo
Los investigadores se preguntaron si la aceleración de Pol II podría explicarse por cambios estructurales en la forma en que el ADN se empaqueta dentro de las células. Para minimizar el espacio que ocupan, los vastos hilos de información genética están fuertemente enrollados alrededor de proteínas llamadas histonas en paquetes llamados nucleosomas. Al analizar las células pulmonares humanas y las células de la vena umbilical, los investigadores descubrieron que las células envejecidas contenían menos nucleosomas, lo que allanaba el camino para que Pol II viajara más rápido. Cuando el equipo aumentó la expresión de histonas en las células, Pol II se movió a un ritmo más lento. En las moscas de la fruta, los niveles elevados de histonas parecían aumentar su esperanza de vida.
El estudio es un "trabajo realmente emocionante" que demuestra cómo los mecanismos de envejecimiento son consistentes entre especies lejanamente relacionadas, dice Colin Selman, quien estudia el envejecimiento en mamíferos en la Universidad de Glasgow, Reino Unido. También abre la puerta a explorar cómo Pol II podría ser un objetivo para los medicamentos que ralentizan el proceso de envejecimiento. Los cambios en el proceso de transcripción de Pol II se han implicado en muchas enfermedades, incluidos varios tipos de cáncer, y se ha desarrollado una variedad de medicamentos que se dirigen a Pol II y las moléculas que lo facilitan. “Puede haber oportunidades para reutilizar efectivamente algunos de estos medicamentos para investigar sus efectos sobre el envejecimiento”, dice Selman.
