Pastillas antivirales COVID: lo que los científicos todavía quieren saber
Por:
Heidi Ledford
Viernes 12 de
Noviembre 2021
Medicamentos como molnupiravir y Paxlovid podrían cambiar el curso de la pandemia si los resultados de los ensayos clínicos se mantienen en el mundo real.
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Es la temporada de los antivirales. En poco más de un mes, se descubrió que dos medicamentos antivirales, ambos capaces de tomarse en forma de píldora, redujeron las hospitalizaciones y muertes por COVID-19 en ensayos clínicos de personas tratadas poco después de su infección inicial.
El 4 de noviembre, el Reino Unido se convirtió en el primer país en aprobar el molnupiravir, que fue desarrollado por Merck, con sede en Kenilworth, Nueva Jersey, y Ridgeback Biotherapeutics en Miami, Florida. La aprobación se produjo poco más de un mes después de que las compañías anunciaran que el medicamento antiviral, que se llamará Lagevrio, redujo a la mitad el riesgo de hospitalización en personas con formas leves o moderadas de COVID-19. Un día después de la aprobación del Reino Unido, Pfizer, con sede en la ciudad de Nueva York, anunció que su medicamento antiviral Paxlovid redujo las hospitalizaciones en un 89%.
Si los resultados se mantienen en el mundo real, los medicamentos podrían cambiar las reglas del juego para la pandemia. Las opciones antivirales anteriores contra COVID-19 eran caras y debían administrarse en un hospital . Los nuevos medicamentos son moléculas pequeñas y se pueden tomar en casa. “Serían relativamente baratos de fabricar”, dice Charles Gore, director ejecutivo de Medicines Patent Pool, una organización respaldada por las Naciones Unidas con sede en Ginebra, Suiza, que trabaja para aumentar el acceso a los medicamentos. "Para grandes partes del mundo que no tienen una buena cobertura de vacunas, esto es realmente una bendición".
Pero se sabe poco sobre qué tan bien funcionarán los medicamentos y qué tan fácilmente se podrían usar en los lugares que más los necesitan. La naturaleza analiza cinco factores clave que podrían determinar cómo los nuevos antivirales COVID-19 dan forma al curso de la pandemia.
¿Qué tan efectivos son los nuevos antivirales?
A juzgar por los comunicados de prensa, ambos medicamentos pueden reducir las hospitalizaciones, y potencialmente también las muertes, por COVID-19 cuando se administran poco después de que la infección se afianza. Pero hasta que se publiquen los informes completos de los ensayos clínicos, faltan algunos detalles cruciales.
Los investigadores analizarán las edades y etnias de los que se inscribieron en los ensayos, y cualquier otra condición de salud que tuvieran, dice John Mellors, especialista en enfermedades infecciosas del Centro Médico de la Universidad de Pittsburgh en Pensilvania.
Debido a que los medicamentos antivirales a menudo deben administrarse temprano en el curso de una infección para que funcionen de manera efectiva, Mellors también buscará más detalles sobre cuándo se administraron los medicamentos en los ensayos y cómo esos tiempos se correlacionaron con la eficacia. Esa información proporcionará una idea de cuándo se cierra la ventana de oportunidad para el tratamiento. Ninguno de los ensayos tuvo suficientes participantes para poder extraer conclusiones firmes sobre la capacidad de los fármacos para prevenir muertes, pero no se produjeron muertes en sus brazos de tratamiento.
Los investigadores también están interesados en cualquier pista, incluso de ensayos clínicos adicionales, sobre si los medicamentos afectan la transmisión del coronavirus o previenen la enfermedad en las personas que han estado expuestas a él.
Si lo hacen, la combinación de vacunas y medicamentos antivirales podría convertirse en una herramienta poderosa para controlar los brotes, dice Jerome Kim, director general del Instituto Internacional de Vacunas en Seúl. Por ejemplo, si surge una variante preocupante del coronavirus en una región específica, los que tienen más probabilidades de verse afectados podrían recibir un medicamento antiviral para complementar la inmunidad de las vacunas. Esto podría reprimir el virus y prevenir su propagación. “Abre algunas posibilidades nuevas para la forma en que pensamos sobre el control”, dice Kim. "Esto tendría un impacto realmente dramático".
¿Son seguros los tratamientos?
Tanto Pfizer como Merck han informado que los participantes del estudio toleraron bien sus antivirales y que los posibles efectos secundarios eran menores. Pero ambos medicamentos tienen características que podrían limitar quién podría tomarlos.
El molnupiravir actúa introduciendo mutaciones en el genoma viral durante la replicación viral. Un metabolito del fármaco es recogido por una enzima viral llamada ARN polimerasa dependiente de ARN y se incorpora al genoma viral, lo que eventualmente causa tantos errores que el virus ya no puede sobrevivir.
Las células humanas tienen un genoma de ADN, en lugar de ARN, pero algunos estudios de laboratorio han sugerido que el molnupiravir también podría causar mutaciones en el ADN humano 1 .
Un ciclo completo de tratamiento con molnupiravir dura solo cinco días. Pero los reguladores pueden ser cautelosos, particularmente cuando se trata de tratar a las personas embarazadas, dice Kim. "Probablemente habrá advertencias sobre el uso de este antiviral debido al riesgo potencial", dice.
Paxlovid actúa inhibiendo una enzima necesaria para procesar algunas proteínas virales en su forma funcional final. Pero el medicamento es una combinación de un antiviral y otro medicamento llamado ritonavir, que ayuda a evitar que las enzimas del hígado descompongan el antiviral antes de que tenga la oportunidad de desactivar el coronavirus. El ritonavir, un componente de algunos cócteles para el tratamiento del VIH, puede afectar la forma en que el cuerpo metaboliza otros medicamentos. No se debe administrar una amplia gama de medicamentos con él, incluidos algunos que se usan comúnmente para tratar afecciones cardíacas, inhibir el sistema inmunológico y reducir el dolor.
Esto significa que muchas personas podrían no tolerar la combinación de Paxlovid y ritonavir. Pero Mellors señala que este régimen de medicamentos antivirales también dura solo unos pocos días, y los médicos pueden encontrar formas de evitar algunas interacciones entre medicamentos. “Habrá una curva de aprendizaje en cuanto a cuándo se puede usar y cuándo no”, dice.
¿Funcionarán los medicamentos contra variantes preocupantes?
En teoría, los fármacos deberían ser eficaces contra variantes conocidas de coronavirus, incluida la variante Delta altamente transmisible . Estas variantes se caracterizan principalmente por mutaciones en la proteína de pico viral y otras regiones que son el objetivo del sistema inmunológico y de las vacunas.
Los objetivos de molnupiravir y Paxlovid son diferentes, pero los investigadores aún deberán demostrar que los medicamentos funcionan contra variantes, dice Mellors. Merck ha realizado estudios de laboratorio que indican que el molnupiravir es eficaz contra Delta y otras variantes, incluida la variante Beta, que se identificó por primera vez en Sudáfrica.
Otra preocupación es que la forma en que molnupiravir genera mutaciones en el genoma del coronavirus podría conducir a la aparición de una nueva variante preocupante. Aunque esto es teóricamente posible, Mellor cree que es poco probable. Los estudios de laboratorio han demostrado que el molnupiravir genera un grupo de mutaciones en cada genoma viral, y cuantas más mutaciones acumula el genoma, mayor es la probabilidad de que una de ellas debilite el virus. “La posibilidad de que múltiples mutaciones mejoren el virus es baja”, dice Mellors.
¿Podría el coronavirus volverse resistente a los antivirales?
La resistencia a los medicamentos es un problema familiar y es la razón por la que algunas infecciones virales, como el VIH y la hepatitis C, se tratan con combinaciones de antivirales. “La conclusión es que vamos a necesitar terapias combinadas”, dice Katherine Seley-Radtke, una química que está desarrollando medicamentos antivirales en la Universidad de Maryland, Condado de Baltimore.
Hasta ahora, molnupiravir y Paxlovid se han probado solo como terapias individuales. Un análisis del 5 de noviembre realizado por la firma de análisis e información científica Airfinity en Londres encontró solo 16 ensayos combinados de terapias COVID que tienen como objetivo inscribir a más de 100 participantes. Ninguno involucró molnupiravir o Paxlovid; la mayoría de las combinaciones probadas con el medicamento contra la malaria hidroxicloroquina, un medicamento que ha fallado repetidamente cuando se probó como agente único en ensayos clínicos rigurosos contra COVID-19.
Será importante observar a las personas que no responden al molnupiravir o Paxlovid para averiguar si la resistencia viral es un factor, dice Douglas Richman, especialista en enfermedades infecciosas de la Universidad de California en San Diego. Los investigadores también deben monitorear de cerca a las personas que reciben los medicamentos y tienen sistemas inmunológicos debilitados. Debido a que las infecciones pueden durar más en estas personas, podría haber más oportunidades para que surja la resistencia, dice Richman.
¿Quién podrá acceder a los nuevos medicamentos?
Merck ha firmado un acuerdo con Medicines Patent Pool para proporcionar las licencias de propiedad intelectual necesarias para producir molnupiravir en países de ingresos bajos y medianos. Varias empresas de medicamentos genéricos ya han comenzado a fabricar el medicamento.
Gore dice que el grupo de patentes está en conversaciones con Pfizer. Ambas empresas se han comprometido a establecer precios por niveles para permitir que los países de ingresos bajos y medianos paguen menos por los medicamentos que los países más ricos.
Pero la propiedad intelectual no es la única barrera de acceso. Otra preocupación son las pruebas: la administración de antivirales al principio del curso de una infección significa que los países necesitarán un amplio suministro de pruebas de COVID-19. "Hay una gran brecha en las pruebas en algunos países", dice Kim. "No queremos que alguien recete esto si alguien tiene síntomas similares al COVID, pero resulta ser la gripe, no el COVID-19".
Mientras tanto, los países ricos ya están realizando grandes pedidos de medicamentos, lo que genera preocupaciones de que sus existencias absorban suministros y limiten el acceso en otras partes del mundo. La situación es demasiado familiar, dice John Amuasi, líder del Grupo de Investigación de Salud Global y Enfermedades Infecciosas en el Centro Kumasi de Investigación Colaborativa en Medicina Tropical en Ghana. "Mira lo que pasó con las vacunas".
Es la temporada de los antivirales. En poco más de un mes, se descubrió que dos medicamentos antivirales, ambos capaces de tomarse en forma de píldora, redujeron las hospitalizaciones y muertes por COVID-19 en ensayos clínicos de personas tratadas poco después de su infección inicial.
El 4 de noviembre, el Reino Unido se convirtió en el primer país en aprobar el molnupiravir, que fue desarrollado por Merck, con sede en Kenilworth, Nueva Jersey, y Ridgeback Biotherapeutics en Miami, Florida. La aprobación se produjo poco más de un mes después de que las compañías anunciaran que el medicamento antiviral, que se llamará Lagevrio, redujo a la mitad el riesgo de hospitalización en personas con formas leves o moderadas de COVID-19. Un día después de la aprobación del Reino Unido, Pfizer, con sede en la ciudad de Nueva York, anunció que su medicamento antiviral Paxlovid redujo las hospitalizaciones en un 89%.
Si los resultados se mantienen en el mundo real, los medicamentos podrían cambiar las reglas del juego para la pandemia. Las opciones antivirales anteriores contra COVID-19 eran caras y debían administrarse en un hospital . Los nuevos medicamentos son moléculas pequeñas y se pueden tomar en casa. “Serían relativamente baratos de fabricar”, dice Charles Gore, director ejecutivo de Medicines Patent Pool, una organización respaldada por las Naciones Unidas con sede en Ginebra, Suiza, que trabaja para aumentar el acceso a los medicamentos. "Para grandes partes del mundo que no tienen una buena cobertura de vacunas, esto es realmente una bendición".
Pero se sabe poco sobre qué tan bien funcionarán los medicamentos y qué tan fácilmente se podrían usar en los lugares que más los necesitan. La naturaleza analiza cinco factores clave que podrían determinar cómo los nuevos antivirales COVID-19 dan forma al curso de la pandemia.
¿Qué tan efectivos son los nuevos antivirales?
A juzgar por los comunicados de prensa, ambos medicamentos pueden reducir las hospitalizaciones, y potencialmente también las muertes, por COVID-19 cuando se administran poco después de que la infección se afianza. Pero hasta que se publiquen los informes completos de los ensayos clínicos, faltan algunos detalles cruciales.
Los investigadores analizarán las edades y etnias de los que se inscribieron en los ensayos, y cualquier otra condición de salud que tuvieran, dice John Mellors, especialista en enfermedades infecciosas del Centro Médico de la Universidad de Pittsburgh en Pensilvania.
Debido a que los medicamentos antivirales a menudo deben administrarse temprano en el curso de una infección para que funcionen de manera efectiva, Mellors también buscará más detalles sobre cuándo se administraron los medicamentos en los ensayos y cómo esos tiempos se correlacionaron con la eficacia. Esa información proporcionará una idea de cuándo se cierra la ventana de oportunidad para el tratamiento. Ninguno de los ensayos tuvo suficientes participantes para poder extraer conclusiones firmes sobre la capacidad de los fármacos para prevenir muertes, pero no se produjeron muertes en sus brazos de tratamiento.
Los investigadores también están interesados en cualquier pista, incluso de ensayos clínicos adicionales, sobre si los medicamentos afectan la transmisión del coronavirus o previenen la enfermedad en las personas que han estado expuestas a él.
Si lo hacen, la combinación de vacunas y medicamentos antivirales podría convertirse en una herramienta poderosa para controlar los brotes, dice Jerome Kim, director general del Instituto Internacional de Vacunas en Seúl. Por ejemplo, si surge una variante preocupante del coronavirus en una región específica, los que tienen más probabilidades de verse afectados podrían recibir un medicamento antiviral para complementar la inmunidad de las vacunas. Esto podría reprimir el virus y prevenir su propagación. “Abre algunas posibilidades nuevas para la forma en que pensamos sobre el control”, dice Kim. "Esto tendría un impacto realmente dramático".
¿Son seguros los tratamientos?
Tanto Pfizer como Merck han informado que los participantes del estudio toleraron bien sus antivirales y que los posibles efectos secundarios eran menores. Pero ambos medicamentos tienen características que podrían limitar quién podría tomarlos.
El molnupiravir actúa introduciendo mutaciones en el genoma viral durante la replicación viral. Un metabolito del fármaco es recogido por una enzima viral llamada ARN polimerasa dependiente de ARN y se incorpora al genoma viral, lo que eventualmente causa tantos errores que el virus ya no puede sobrevivir.
Las células humanas tienen un genoma de ADN, en lugar de ARN, pero algunos estudios de laboratorio han sugerido que el molnupiravir también podría causar mutaciones en el ADN humano 1 .
Un ciclo completo de tratamiento con molnupiravir dura solo cinco días. Pero los reguladores pueden ser cautelosos, particularmente cuando se trata de tratar a las personas embarazadas, dice Kim. "Probablemente habrá advertencias sobre el uso de este antiviral debido al riesgo potencial", dice.
Paxlovid actúa inhibiendo una enzima necesaria para procesar algunas proteínas virales en su forma funcional final. Pero el medicamento es una combinación de un antiviral y otro medicamento llamado ritonavir, que ayuda a evitar que las enzimas del hígado descompongan el antiviral antes de que tenga la oportunidad de desactivar el coronavirus. El ritonavir, un componente de algunos cócteles para el tratamiento del VIH, puede afectar la forma en que el cuerpo metaboliza otros medicamentos. No se debe administrar una amplia gama de medicamentos con él, incluidos algunos que se usan comúnmente para tratar afecciones cardíacas, inhibir el sistema inmunológico y reducir el dolor.
Esto significa que muchas personas podrían no tolerar la combinación de Paxlovid y ritonavir. Pero Mellors señala que este régimen de medicamentos antivirales también dura solo unos pocos días, y los médicos pueden encontrar formas de evitar algunas interacciones entre medicamentos. “Habrá una curva de aprendizaje en cuanto a cuándo se puede usar y cuándo no”, dice.
¿Funcionarán los medicamentos contra variantes preocupantes?
En teoría, los fármacos deberían ser eficaces contra variantes conocidas de coronavirus, incluida la variante Delta altamente transmisible . Estas variantes se caracterizan principalmente por mutaciones en la proteína de pico viral y otras regiones que son el objetivo del sistema inmunológico y de las vacunas.
Los objetivos de molnupiravir y Paxlovid son diferentes, pero los investigadores aún deberán demostrar que los medicamentos funcionan contra variantes, dice Mellors. Merck ha realizado estudios de laboratorio que indican que el molnupiravir es eficaz contra Delta y otras variantes, incluida la variante Beta, que se identificó por primera vez en Sudáfrica.
Otra preocupación es que la forma en que molnupiravir genera mutaciones en el genoma del coronavirus podría conducir a la aparición de una nueva variante preocupante. Aunque esto es teóricamente posible, Mellor cree que es poco probable. Los estudios de laboratorio han demostrado que el molnupiravir genera un grupo de mutaciones en cada genoma viral, y cuantas más mutaciones acumula el genoma, mayor es la probabilidad de que una de ellas debilite el virus. “La posibilidad de que múltiples mutaciones mejoren el virus es baja”, dice Mellors.
¿Podría el coronavirus volverse resistente a los antivirales?
La resistencia a los medicamentos es un problema familiar y es la razón por la que algunas infecciones virales, como el VIH y la hepatitis C, se tratan con combinaciones de antivirales. “La conclusión es que vamos a necesitar terapias combinadas”, dice Katherine Seley-Radtke, una química que está desarrollando medicamentos antivirales en la Universidad de Maryland, Condado de Baltimore.
Hasta ahora, molnupiravir y Paxlovid se han probado solo como terapias individuales. Un análisis del 5 de noviembre realizado por la firma de análisis e información científica Airfinity en Londres encontró solo 16 ensayos combinados de terapias COVID que tienen como objetivo inscribir a más de 100 participantes. Ninguno involucró molnupiravir o Paxlovid; la mayoría de las combinaciones probadas con el medicamento contra la malaria hidroxicloroquina, un medicamento que ha fallado repetidamente cuando se probó como agente único en ensayos clínicos rigurosos contra COVID-19.
Será importante observar a las personas que no responden al molnupiravir o Paxlovid para averiguar si la resistencia viral es un factor, dice Douglas Richman, especialista en enfermedades infecciosas de la Universidad de California en San Diego. Los investigadores también deben monitorear de cerca a las personas que reciben los medicamentos y tienen sistemas inmunológicos debilitados. Debido a que las infecciones pueden durar más en estas personas, podría haber más oportunidades para que surja la resistencia, dice Richman.
¿Quién podrá acceder a los nuevos medicamentos?
Merck ha firmado un acuerdo con Medicines Patent Pool para proporcionar las licencias de propiedad intelectual necesarias para producir molnupiravir en países de ingresos bajos y medianos. Varias empresas de medicamentos genéricos ya han comenzado a fabricar el medicamento.
Gore dice que el grupo de patentes está en conversaciones con Pfizer. Ambas empresas se han comprometido a establecer precios por niveles para permitir que los países de ingresos bajos y medianos paguen menos por los medicamentos que los países más ricos.
Pero la propiedad intelectual no es la única barrera de acceso. Otra preocupación son las pruebas: la administración de antivirales al principio del curso de una infección significa que los países necesitarán un amplio suministro de pruebas de COVID-19. "Hay una gran brecha en las pruebas en algunos países", dice Kim. "No queremos que alguien recete esto si alguien tiene síntomas similares al COVID, pero resulta ser la gripe, no el COVID-19".
Mientras tanto, los países ricos ya están realizando grandes pedidos de medicamentos, lo que genera preocupaciones de que sus existencias absorban suministros y limiten el acceso en otras partes del mundo. La situación es demasiado familiar, dice John Amuasi, líder del Grupo de Investigación de Salud Global y Enfermedades Infecciosas en el Centro Kumasi de Investigación Colaborativa en Medicina Tropical en Ghana. "Mira lo que pasó con las vacunas".
Con información de
Nature
