Cómo COVID desbloqueó el poder de las vacunas de ARN
Por:
Elie Dolgin
Jueves 14 de
Enero 2021
La tecnología podría revolucionar los esfuerzos para inmunizar contra el VIH, la malaria, la influenza y más.
Era un viernes por la tarde de marzo de 2013 cuando Andy Geall recibió la llamada. Tres personas en China acababan de infectarse con una nueva cepa de influenza aviar. El director global de investigación de vacunas de Novartis, Rino Rappuoli, quería saber si Geall y sus colegas estaban preparados para poner a prueba su nueva tecnología de vacunas.
Un año antes, el equipo de Geall en el centro de investigación de Novartis en Cambridge, Massachusetts, había empaquetado cadenas de nucleótidos de ARN dentro de pequeñas gotas de grasa, conocidas como nanopartículas de lípidos (LNP), y las utilizó para vacunar con éxito a ratas contra un virus respiratorio 1 . ¿Podrían ahora hacer lo mismo con la nueva cepa de gripe? ¿Y podrían hacerlo lo más rápido posible?
Como recuerda Geall, jefe del grupo de ARN: “Dije: 'Sí, claro. Envíanos la secuencia '”. El lunes, el equipo había comenzado a sintetizar el ARN. Para el miércoles, estaban armando la vacuna. Para el fin de semana, lo estaban probando en células, una semana después, en ratones 2 .
El desarrollo ocurrió a una velocidad vertiginosa 3 . El equipo de Novartis había logrado en un mes lo que normalmente tomaba un año o más.
Pero en ese momento, la capacidad de fabricar ARN de grado clínico era limitada. Geall y sus colegas nunca descubrirían si esta vacuna, y varias otras que desarrollaron, funcionarían en las personas. En 2015, Novartis vendió su negocio de vacunas.
Cinco años y una pandemia mundial después, las vacunas de ARN están demostrando su valor. El mes pasado, dos candidatos a vacunas de ARN, uno del gigante farmacéutico estadounidense Pfizer y BioNTech en Mainz, Alemania, y otro de Moderna en Cambridge, Massachusetts, obtuvieron la aprobación de emergencia de los reguladores de varios países para combatir el COVID-19.
Ha llegado la era de las vacunas de ARN, y decenas de empresas están entrando en el juego. "Todas las principales farmacias están, de una forma u otra, probando la tecnología", dice Jeffrey Ulmer, exjefe de investigación y desarrollo preclínico de la división de vacunas de GlaxoSmithKline en Rockville, Maryland, y antes miembro del equipo de Geall en Novartis.
La idea de usar ARN en vacunas ha existido durante casi tres décadas. Más simplificada que los enfoques convencionales, la tecnología genética permite a los investigadores acelerar muchas etapas de la investigación y el desarrollo de vacunas. El gran interés actual podría conducir a soluciones para enfermedades particularmente recalcitrantes, como la tuberculosis, el VIH y la malaria. Y la velocidad a la que se pueden preparar podría mejorar las vacunas contra la influenza estacional.
Pero las aplicaciones futuras de la tecnología se enfrentarán a algunos desafíos. Las materias primas son caras. Los efectos secundarios pueden ser preocupantes. Y la distribución actualmente requiere una cadena de frío costosa: la vacuna Pfizer – BioNTech COVID-19, por ejemplo, debe almacenarse a -70 ° C. Es probable que la urgencia de COVID-19 acelere el progreso en algunos de esos problemas, pero muchas empresas podrían abandonar la estrategia una vez que la crisis actual disminuya. La pregunta sigue siendo: ¿dónde terminará?
“La tecnología de ARN ha demostrado su eficacia, pero aún no está terminada”, dice Philip Dormitzer, jefe de investigación de vacunas virales en Pfizer y ex colega de Geall en Novartis. "Y ahora que lo hemos visto funcionar para COVID-19, es tentador querer hacer más".
Pequeñas partículas, gran avance
Las vacunas enseñan al cuerpo a reconocer y destruir los agentes causantes de enfermedades. Por lo general, se inyectan patógenos debilitados o fragmentos de las proteínas o azúcares en sus superficies, conocidos como antígenos, para entrenar al sistema inmunológico a reconocer un invasor. Pero las vacunas de ARN contienen solo las instrucciones para producir las proteínas de estos invasores. El objetivo es que puedan introducirse en las células de una persona y hacer que produzcan los antígenos, convirtiendo esencialmente al cuerpo en su propia fábrica de inoculación.
La idea de la vacunación basada en ARN se remonta a la década de 1990, cuando investigadores en Francia (en lo que ahora es la firma farmacéutica Sanofi Pasteur) utilizaron por primera vez ARN que codifica un antígeno de influenza en ratones 4 . Produjo una respuesta, pero el sistema de liberación de lípidos que utilizó el equipo resultó demasiado tóxico para usarlo en personas. Pasaría otra década antes de que las empresas que buscan terapias de interferencia de ARN, que se basan en la capacidad del ARN para bloquear selectivamente la producción de proteínas específicas, descubrieran las tecnologías LNP que harían posibles las vacunas COVID-19 actuales.
“Finalmente, hubo un gran avance”, dice Nick Jackson, jefe de programas y tecnologías innovadoras de la Coalición para las Innovaciones en la Preparación ante Epidemias en Oslo, una asociación global para acelerar el desarrollo de vacunas. "Esa fue realmente la línea divisoria que permitió la aplicación de ARN mensajero a una amplia gama de indicaciones de enfermedades diferentes".
En 2012, cuando Geall y sus colegas describieron 1 la primera vacuna de ARN encapsulada en LNP, la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa de los Estados Unidos (DARPA) comenzó a financiar grupos en Novartis, Pfizer, AstraZeneca, Sanofi Pasteur y otros lugares para trabajar en ARN- vacunas codificadas y terapéuticas. Sin embargo, ninguna de las firmas de renombre se quedó con la tecnología. “Se mostraron reticentes a asumir cualquier riesgo con una nueva vía reguladora para las vacunas, a pesar de que los datos se veían bien”, dice Dan Wattendorf, ex director de programas de DARPA.
Pero dos firmas más pequeñas vinculadas al programa DARPA continuaron trabajando en la tecnología. Uno fue CureVac en Tübingen, Alemania, que comenzó las pruebas en humanos de una vacuna contra la rabia en 2013 5 . CureVac también tiene una vacuna COVID-19 en pruebas de etapa tardía.
El otro fue Moderna, que se basó en el trabajo financiado por DARPA para finalmente llevar una vacuna basada en ARN para una nueva cepa de influenza aviar en pruebas clínicas a fines de 2015. Obtuvo respuestas inmunes lo suficientemente fuertes 6 que la compañía siguió adelante con ensayos en humanos de Vacunas de ARN para el citomegalovirus (una causa común de defectos de nacimiento), dos virus transmitidos por mosquitos (chikungunya y Zika) y tres causas virales de enfermedades respiratorias en niños.
GlaxoSmithKline, que había adquirido la mayoría de los activos de vacunas de Novartis, también comenzó a evaluar una vacuna contra la rabia basada en ARN en 2019.
Ese fue el alcance total del desarrollo clínico de las vacunas de ARN a principios de 2020: solo una docena de candidatos habían entrado en las personas; cuatro fueron abandonados rápidamente después de las pruebas iniciales; y solo uno, para el citomegalovirus, había progresado a un estudio de seguimiento más grande.
Luego vino el coronavirus, y con él, “ha habido un enorme foco de atención”, dice Kristie Bloom, investigadora de terapia genética en la Universidad de Witwatersrand en Johannesburgo, Sudáfrica. Solo en los últimos diez meses, al menos seis vacunas COVID-19 basadas en ARN se han sometido a pruebas en humanos. Varios más se acercan a la clínica.
Necesidad de la velocidad
Las vacunas de ARN parecen construidas para la velocidad. A partir de la secuencia genética de un patógeno, los investigadores pueden extraer rápidamente un segmento potencial que codifica el antígeno, insertar esa secuencia en una plantilla de ADN y luego sintetizar el ARN correspondiente antes de empaquetar la vacuna para su administración al cuerpo.
Moderna, por ejemplo, logró esto dentro de los 4 días posteriores a la recepción de la secuencia del genoma del SARS-CoV-2. Se centró en la proteína de pico del virus, una proteína de superficie que se usa para ingresar a las células. En colaboración con los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU., La compañía luego realizó experimentos de prueba de concepto en ratones antes de comenzar la primera prueba en humanos en un lapso de solo dos meses.
Cualquier vacuna, en teoría, podría crearse de la misma manera. "Realmente es una plataforma en ese sentido", dice John Shiver, jefe de investigación y desarrollo de vacunas en Sanofi Pasteur. Con el ARN, "no es necesario volver a crear todo el proceso".
Los enfoques clásicos para la creación de vacunas, por el contrario, requieren pasos a medida, costosos y que requieren mucho tiempo para cada candidato. Estas ineficiencias ayudan a explicar por qué las autoridades de salud deben elegir qué cepas poner en la vacuna contra la influenza estacional de cada año meses antes de la temporada de influenza. Esas opciones a menudo no dan en el blanco y no hay tiempo para volver atrás y probar una alternativa. Como resultado, las vacunas contra la influenza rara vez tienen una efectividad superior al 60%.
Sin embargo, con el ARN, los fabricantes de vacunas podrían cambiar más rápidamente hacia una selección eficaz de antígenos. "Teóricamente, podría moverse muy rápido para ajustar la secuencia y abordar eso, casi sobre la marcha", dice Ron Renaud, director ejecutivo de Translate Bio, una empresa centrada en el ARN en Lexington, Massachusetts, que está trabajando con Sanofi Pasteur en vacunas contra la influenza, COVID-19 y varios otros patógenos virales y bacterianos.
Gracias a su funcionalidad plug-and-play, las vacunas de ARN podrían ayudar a la investigación básica. Justin Richner, vacunólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Illinois en Chicago, está desarrollando una vacuna contra el dengue basada en ARN en su propio laboratorio. Richner y sus colegas cortan y cambian rutinariamente la secuencia genética que codifica la proteína de la envoltura que usa el virus del dengue para lanzar su ataque a las células humanas. Al iterar su diseño, los investigadores han probado alrededor de 15 vacunas candidatas en ratones.
“Es muy fácil manipular la secuencia de codificación de la vacuna para probar nuevas hipótesis y estrategias que pueden contribuir a mejores vacunas”, dice Richner.
Otros tesoros
Los avances en la tecnología ahora están ayudando a los investigadores a acercarse a algunos de los santos griales del desarrollo de vacunas, como una vacuna universal contra la gripe que funcionaría contra cualquier cepa del virus sin ser rediseñada cada año. Otros están mirando golpes contra el VIH y otros asesinos importantes en países de bajos ingresos. Estas vacunas han eludido a los científicos a menudo debido a la forma en que los patógenos alteran sistemáticamente sus proteínas de superficie para evadir el reconocimiento inmunológico. Algunos agentes infecciosos, como la malaria, también tienen ciclos de vida elaborados que complican aún más el proceso de selección de antígenos.
Las vacunas de ARN podrían incluir instrucciones para múltiples antígenos, ya sea unidos en una sola hebra o con varios ARN empaquetados juntos en una sola nanopartícula.
Norbert Pardi, un científico de vacunas de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia, adoptó el último enfoque para su vacuna experimental contra la gripe. Hecha de cuatro cadenas de ARN, cada una codificando una proteína de influenza diferente, la vacuna multiplex protegió con éxito a los ratones de la infección con un subtipo particular del virus de influenza 7 .
Ahora, Pardi y sus colaboradores en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai en la ciudad de Nueva York esperan repetir el ejercicio para los otros 2 subtipos virales principales antes de poner todo junto en una vacuna contra la gripe de 12 hebras que podría suplantar la necesidad de la vacunación anual. . "Si ataca al virus en varios puntos", dice Pardi, "puede inducir respuestas inmunes protectoras".
Estabilidad y seguridad
A pesar de sus muchas ventajas potenciales, la tecnología de vacunas de ARN actual deja margen de mejora. "Esta tecnología es todavía muy temprana", dice Robin Shattock, inmunólogo del Imperial College de Londres, "y sospecho que veremos múltiples generaciones e iteraciones en los próximos años".
Primero, está el tema del almacenamiento en frío. Tanto las vacunas Pfizer – BioNTech como Moderna requieren temperaturas frías para mantener la integridad de su ARN.
Pero al menos dos empresas afirman tener vacunas de ARN COVID-19 que son estables durante meses a temperaturas más cálidas.
CureVac, que utiliza los mismos LNP que Pfizer – BioNTech, dobla su ARN en estructuras compactas 3D, lo que permite el almacenamiento a temperaturas refrigeradas durante meses, dice la directora de tecnología Mariola Fotin-Mleczek. Y Suzhou Abogen Biosciences, una empresa china con una vacuna de ARN para COVID-19 ahora en las primeras pruebas en humanos, se ha centrado en la calidad y pureza del LNP para crear un producto que, según se informa, mantiene su potencia hasta una semana a temperatura ambiente 8 .
Existe otro desafío: hasta ahora, las vacunas de ARN probadas para uso humano contra enfermedades, COVID-19 o de otro tipo, generalmente han requerido una dosis doble para ser efectivas. Y a juzgar por el cumplimiento deficiente de otras vacunas multidosis, muchas personas que reciben la primera inyección probablemente no recibirán la segunda.
Los nuevos sistemas de entrega podrían arreglar eso. En Vaxess Technologies en Cambridge, Massachusetts, por ejemplo, los investigadores han desarrollado un parche para la piel que se puede llevar puesto, tachonado de diminutas microagujas solubles con punta de seda que introducen lentamente la vacuna en el cuerpo.
La administración de la vacuna por goteo en lugar de de una sola vez podría ayudar a solucionar un tercer inconveniente: los efectos secundarios. Las reacciones graves, aunque transitorias, parecen ser más comunes con las inyecciones de COVID-19 que con otras inmunizaciones: más del 80% de las personas que recibieron la vacuna Moderna en ensayos clínicos tuvieron algún tipo de reacción sistémica a la inyección, con episodios de fatiga. , dolores musculares y otros problemas que a menudo resultaron debilitantes brevemente.
Ese malestar podría ser aceptable en medio de una pandemia mundial mortal, dice el vacunólogo Stanley Plotkin, quien asesora a muchos fabricantes de vacunas. Pero la gente podría resistirse a sentirse tan mal de forma rutinaria por, digamos, su vacuna anual contra la gripe. Y para cualquier vacuna dirigida a los lactantes, "sin duda uno querría tener algo menos reactogénico".
Se cree que los contaminantes en la síntesis de vacunas y el sistema de administración de LNP son dos de las principales fuentes de reactogenicidad. Los sistemas de purificación son tan buenos y los LNP solo se pueden optimizar hasta cierto punto. Por estas razones, los fabricantes de vacunas a menudo administran dosis más bajas para limitar la exposición de una persona a ambos. Con una vacuna de ARN convencional, dosis más bajas significan menor potencia. Pero empresas como Arcturus Therapeutics en San Diego, California, y VaxEquity en Londres han ideado soluciones al crear construcciones de ARN autoamplificadas para sus vacunas COVID-19 (consulte 'Cómo los ARN pueden trabajar más duro').
En pequeñas dosis
A diferencia de las vacunas pioneras basadas en ARN, que contienen poco más que la secuencia de codificación de la proteína del pico de coronavirus flanqueada por regiones reguladoras en cada extremo, estas vacunas candidatas autorreplicantes también incluyen instrucciones para que el ARN se copie a sí mismo.
Las construcciones de la vacuna son un poco más torpes, y requieren más optimización de secuencia y delicadeza de fabricación. Pero permiten a las empresas bajar la dosis. Y el ARN replicante imita más de cerca una infección viral natural, lo que desencadena una respuesta inmune más fuerte y más amplia, lo que podría permitir regímenes de inoculación de dosis única.
BioNTech ha mejorado la tecnología de amplificación 9 . Antes de COVID-19, la empresa se centró principalmente en las vacunas contra el cáncer. Pero con una reputación probada, una capacidad de producción ampliada y un flujo de caja sustancial que se espera de las ventas de la vacuna COVID-19, "eso nos permitirá expandirnos en la plataforma de enfermedades infecciosas mucho más rápido", dice el cofundador y director ejecutivo de BioNTech, Uğur Şahin .
Ziphius Vaccines en Oostkamp, Bélgica, también ha tratado de capitalizar el impulso del coronavirus. Fundada en mayo de 2019, inicialmente para desarrollar tratamientos basados en ARN para enfermedades raras como la distrofia muscular de Duchenne y la fibrosis quística, Ziphius revisó sus planes de desarrollo el año pasado después de comenzar a trabajar en una vacuna de ARN autoamplificadora para COVID-19. El director ejecutivo Chris Cardon dice que la empresa emergente ahora está tratando de recaudar € 30 millones (US $ 37 millones) para promover 14 programas preclínicos para una variedad de enfermedades infecciosas.
Las vacunas de ARN aún podrían enfrentar obstáculos financieros. Muchos expertos de la industria no esperan que el actual interés candente dure una vez que la pandemia ceda.
"Es bastante difícil convencer a la gente de que apueste por este tipo de tecnología para vacunas en enfermedades infecciosas", dice Nathaniel Wang, director ejecutivo de Replicate Bioscience en San Diego, California, una empresa que cofundó el año pasado con Geall para desarrollar ARN. -tratamientos basados en el cáncer. Y aunque Replicate ha forjado algunas asociaciones académicas y comerciales en torno a las vacunas de ARN para COVID-19 y Zika, no es lo que la mayoría de las empresas de capital de riesgo quieren financiar, dice Wang.
Aún así, con las vacunas de ARN en los titulares, Geall y muchos de sus antiguos colegas han estado repitiendo sus días en Novartis. Si la empresa no hubiera vendido su unidad de vacunas, ¿podrían haber ayudado a erradicar los brotes de ébola o zika en la última década?
“Siempre hay un poco de tristeza mirando hacia atrás”, dice Christian Mandl, exjefe de investigación y desarrollo clínico temprano en la unidad de vacunas de Novartis. Pero se consuela con el éxito de las vacunas COVID-19 en la actualidad. “Estoy muy orgulloso de haber hecho una contribución valiosa”.
Un año antes, el equipo de Geall en el centro de investigación de Novartis en Cambridge, Massachusetts, había empaquetado cadenas de nucleótidos de ARN dentro de pequeñas gotas de grasa, conocidas como nanopartículas de lípidos (LNP), y las utilizó para vacunar con éxito a ratas contra un virus respiratorio 1 . ¿Podrían ahora hacer lo mismo con la nueva cepa de gripe? ¿Y podrían hacerlo lo más rápido posible?
Como recuerda Geall, jefe del grupo de ARN: “Dije: 'Sí, claro. Envíanos la secuencia '”. El lunes, el equipo había comenzado a sintetizar el ARN. Para el miércoles, estaban armando la vacuna. Para el fin de semana, lo estaban probando en células, una semana después, en ratones 2 .
El desarrollo ocurrió a una velocidad vertiginosa 3 . El equipo de Novartis había logrado en un mes lo que normalmente tomaba un año o más.
Pero en ese momento, la capacidad de fabricar ARN de grado clínico era limitada. Geall y sus colegas nunca descubrirían si esta vacuna, y varias otras que desarrollaron, funcionarían en las personas. En 2015, Novartis vendió su negocio de vacunas.
Cinco años y una pandemia mundial después, las vacunas de ARN están demostrando su valor. El mes pasado, dos candidatos a vacunas de ARN, uno del gigante farmacéutico estadounidense Pfizer y BioNTech en Mainz, Alemania, y otro de Moderna en Cambridge, Massachusetts, obtuvieron la aprobación de emergencia de los reguladores de varios países para combatir el COVID-19.
Ha llegado la era de las vacunas de ARN, y decenas de empresas están entrando en el juego. "Todas las principales farmacias están, de una forma u otra, probando la tecnología", dice Jeffrey Ulmer, exjefe de investigación y desarrollo preclínico de la división de vacunas de GlaxoSmithKline en Rockville, Maryland, y antes miembro del equipo de Geall en Novartis.
La idea de usar ARN en vacunas ha existido durante casi tres décadas. Más simplificada que los enfoques convencionales, la tecnología genética permite a los investigadores acelerar muchas etapas de la investigación y el desarrollo de vacunas. El gran interés actual podría conducir a soluciones para enfermedades particularmente recalcitrantes, como la tuberculosis, el VIH y la malaria. Y la velocidad a la que se pueden preparar podría mejorar las vacunas contra la influenza estacional.
Pero las aplicaciones futuras de la tecnología se enfrentarán a algunos desafíos. Las materias primas son caras. Los efectos secundarios pueden ser preocupantes. Y la distribución actualmente requiere una cadena de frío costosa: la vacuna Pfizer – BioNTech COVID-19, por ejemplo, debe almacenarse a -70 ° C. Es probable que la urgencia de COVID-19 acelere el progreso en algunos de esos problemas, pero muchas empresas podrían abandonar la estrategia una vez que la crisis actual disminuya. La pregunta sigue siendo: ¿dónde terminará?
“La tecnología de ARN ha demostrado su eficacia, pero aún no está terminada”, dice Philip Dormitzer, jefe de investigación de vacunas virales en Pfizer y ex colega de Geall en Novartis. "Y ahora que lo hemos visto funcionar para COVID-19, es tentador querer hacer más".
Pequeñas partículas, gran avance
Las vacunas enseñan al cuerpo a reconocer y destruir los agentes causantes de enfermedades. Por lo general, se inyectan patógenos debilitados o fragmentos de las proteínas o azúcares en sus superficies, conocidos como antígenos, para entrenar al sistema inmunológico a reconocer un invasor. Pero las vacunas de ARN contienen solo las instrucciones para producir las proteínas de estos invasores. El objetivo es que puedan introducirse en las células de una persona y hacer que produzcan los antígenos, convirtiendo esencialmente al cuerpo en su propia fábrica de inoculación.
La idea de la vacunación basada en ARN se remonta a la década de 1990, cuando investigadores en Francia (en lo que ahora es la firma farmacéutica Sanofi Pasteur) utilizaron por primera vez ARN que codifica un antígeno de influenza en ratones 4 . Produjo una respuesta, pero el sistema de liberación de lípidos que utilizó el equipo resultó demasiado tóxico para usarlo en personas. Pasaría otra década antes de que las empresas que buscan terapias de interferencia de ARN, que se basan en la capacidad del ARN para bloquear selectivamente la producción de proteínas específicas, descubrieran las tecnologías LNP que harían posibles las vacunas COVID-19 actuales.
“Finalmente, hubo un gran avance”, dice Nick Jackson, jefe de programas y tecnologías innovadoras de la Coalición para las Innovaciones en la Preparación ante Epidemias en Oslo, una asociación global para acelerar el desarrollo de vacunas. "Esa fue realmente la línea divisoria que permitió la aplicación de ARN mensajero a una amplia gama de indicaciones de enfermedades diferentes".
En 2012, cuando Geall y sus colegas describieron 1 la primera vacuna de ARN encapsulada en LNP, la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa de los Estados Unidos (DARPA) comenzó a financiar grupos en Novartis, Pfizer, AstraZeneca, Sanofi Pasteur y otros lugares para trabajar en ARN- vacunas codificadas y terapéuticas. Sin embargo, ninguna de las firmas de renombre se quedó con la tecnología. “Se mostraron reticentes a asumir cualquier riesgo con una nueva vía reguladora para las vacunas, a pesar de que los datos se veían bien”, dice Dan Wattendorf, ex director de programas de DARPA.
Pero dos firmas más pequeñas vinculadas al programa DARPA continuaron trabajando en la tecnología. Uno fue CureVac en Tübingen, Alemania, que comenzó las pruebas en humanos de una vacuna contra la rabia en 2013 5 . CureVac también tiene una vacuna COVID-19 en pruebas de etapa tardía.
El otro fue Moderna, que se basó en el trabajo financiado por DARPA para finalmente llevar una vacuna basada en ARN para una nueva cepa de influenza aviar en pruebas clínicas a fines de 2015. Obtuvo respuestas inmunes lo suficientemente fuertes 6 que la compañía siguió adelante con ensayos en humanos de Vacunas de ARN para el citomegalovirus (una causa común de defectos de nacimiento), dos virus transmitidos por mosquitos (chikungunya y Zika) y tres causas virales de enfermedades respiratorias en niños.
GlaxoSmithKline, que había adquirido la mayoría de los activos de vacunas de Novartis, también comenzó a evaluar una vacuna contra la rabia basada en ARN en 2019.
Ese fue el alcance total del desarrollo clínico de las vacunas de ARN a principios de 2020: solo una docena de candidatos habían entrado en las personas; cuatro fueron abandonados rápidamente después de las pruebas iniciales; y solo uno, para el citomegalovirus, había progresado a un estudio de seguimiento más grande.
Luego vino el coronavirus, y con él, “ha habido un enorme foco de atención”, dice Kristie Bloom, investigadora de terapia genética en la Universidad de Witwatersrand en Johannesburgo, Sudáfrica. Solo en los últimos diez meses, al menos seis vacunas COVID-19 basadas en ARN se han sometido a pruebas en humanos. Varios más se acercan a la clínica.
Necesidad de la velocidad
Las vacunas de ARN parecen construidas para la velocidad. A partir de la secuencia genética de un patógeno, los investigadores pueden extraer rápidamente un segmento potencial que codifica el antígeno, insertar esa secuencia en una plantilla de ADN y luego sintetizar el ARN correspondiente antes de empaquetar la vacuna para su administración al cuerpo.
Moderna, por ejemplo, logró esto dentro de los 4 días posteriores a la recepción de la secuencia del genoma del SARS-CoV-2. Se centró en la proteína de pico del virus, una proteína de superficie que se usa para ingresar a las células. En colaboración con los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU., La compañía luego realizó experimentos de prueba de concepto en ratones antes de comenzar la primera prueba en humanos en un lapso de solo dos meses.
Cualquier vacuna, en teoría, podría crearse de la misma manera. "Realmente es una plataforma en ese sentido", dice John Shiver, jefe de investigación y desarrollo de vacunas en Sanofi Pasteur. Con el ARN, "no es necesario volver a crear todo el proceso".
Los enfoques clásicos para la creación de vacunas, por el contrario, requieren pasos a medida, costosos y que requieren mucho tiempo para cada candidato. Estas ineficiencias ayudan a explicar por qué las autoridades de salud deben elegir qué cepas poner en la vacuna contra la influenza estacional de cada año meses antes de la temporada de influenza. Esas opciones a menudo no dan en el blanco y no hay tiempo para volver atrás y probar una alternativa. Como resultado, las vacunas contra la influenza rara vez tienen una efectividad superior al 60%.
Sin embargo, con el ARN, los fabricantes de vacunas podrían cambiar más rápidamente hacia una selección eficaz de antígenos. "Teóricamente, podría moverse muy rápido para ajustar la secuencia y abordar eso, casi sobre la marcha", dice Ron Renaud, director ejecutivo de Translate Bio, una empresa centrada en el ARN en Lexington, Massachusetts, que está trabajando con Sanofi Pasteur en vacunas contra la influenza, COVID-19 y varios otros patógenos virales y bacterianos.
Gracias a su funcionalidad plug-and-play, las vacunas de ARN podrían ayudar a la investigación básica. Justin Richner, vacunólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Illinois en Chicago, está desarrollando una vacuna contra el dengue basada en ARN en su propio laboratorio. Richner y sus colegas cortan y cambian rutinariamente la secuencia genética que codifica la proteína de la envoltura que usa el virus del dengue para lanzar su ataque a las células humanas. Al iterar su diseño, los investigadores han probado alrededor de 15 vacunas candidatas en ratones.
“Es muy fácil manipular la secuencia de codificación de la vacuna para probar nuevas hipótesis y estrategias que pueden contribuir a mejores vacunas”, dice Richner.
Otros tesoros
Los avances en la tecnología ahora están ayudando a los investigadores a acercarse a algunos de los santos griales del desarrollo de vacunas, como una vacuna universal contra la gripe que funcionaría contra cualquier cepa del virus sin ser rediseñada cada año. Otros están mirando golpes contra el VIH y otros asesinos importantes en países de bajos ingresos. Estas vacunas han eludido a los científicos a menudo debido a la forma en que los patógenos alteran sistemáticamente sus proteínas de superficie para evadir el reconocimiento inmunológico. Algunos agentes infecciosos, como la malaria, también tienen ciclos de vida elaborados que complican aún más el proceso de selección de antígenos.
Las vacunas de ARN podrían incluir instrucciones para múltiples antígenos, ya sea unidos en una sola hebra o con varios ARN empaquetados juntos en una sola nanopartícula.
Norbert Pardi, un científico de vacunas de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia, adoptó el último enfoque para su vacuna experimental contra la gripe. Hecha de cuatro cadenas de ARN, cada una codificando una proteína de influenza diferente, la vacuna multiplex protegió con éxito a los ratones de la infección con un subtipo particular del virus de influenza 7 .
Ahora, Pardi y sus colaboradores en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai en la ciudad de Nueva York esperan repetir el ejercicio para los otros 2 subtipos virales principales antes de poner todo junto en una vacuna contra la gripe de 12 hebras que podría suplantar la necesidad de la vacunación anual. . "Si ataca al virus en varios puntos", dice Pardi, "puede inducir respuestas inmunes protectoras".
Estabilidad y seguridad
A pesar de sus muchas ventajas potenciales, la tecnología de vacunas de ARN actual deja margen de mejora. "Esta tecnología es todavía muy temprana", dice Robin Shattock, inmunólogo del Imperial College de Londres, "y sospecho que veremos múltiples generaciones e iteraciones en los próximos años".
Primero, está el tema del almacenamiento en frío. Tanto las vacunas Pfizer – BioNTech como Moderna requieren temperaturas frías para mantener la integridad de su ARN.
Pero al menos dos empresas afirman tener vacunas de ARN COVID-19 que son estables durante meses a temperaturas más cálidas.
CureVac, que utiliza los mismos LNP que Pfizer – BioNTech, dobla su ARN en estructuras compactas 3D, lo que permite el almacenamiento a temperaturas refrigeradas durante meses, dice la directora de tecnología Mariola Fotin-Mleczek. Y Suzhou Abogen Biosciences, una empresa china con una vacuna de ARN para COVID-19 ahora en las primeras pruebas en humanos, se ha centrado en la calidad y pureza del LNP para crear un producto que, según se informa, mantiene su potencia hasta una semana a temperatura ambiente 8 .
Existe otro desafío: hasta ahora, las vacunas de ARN probadas para uso humano contra enfermedades, COVID-19 o de otro tipo, generalmente han requerido una dosis doble para ser efectivas. Y a juzgar por el cumplimiento deficiente de otras vacunas multidosis, muchas personas que reciben la primera inyección probablemente no recibirán la segunda.
Los nuevos sistemas de entrega podrían arreglar eso. En Vaxess Technologies en Cambridge, Massachusetts, por ejemplo, los investigadores han desarrollado un parche para la piel que se puede llevar puesto, tachonado de diminutas microagujas solubles con punta de seda que introducen lentamente la vacuna en el cuerpo.
La administración de la vacuna por goteo en lugar de de una sola vez podría ayudar a solucionar un tercer inconveniente: los efectos secundarios. Las reacciones graves, aunque transitorias, parecen ser más comunes con las inyecciones de COVID-19 que con otras inmunizaciones: más del 80% de las personas que recibieron la vacuna Moderna en ensayos clínicos tuvieron algún tipo de reacción sistémica a la inyección, con episodios de fatiga. , dolores musculares y otros problemas que a menudo resultaron debilitantes brevemente.
Ese malestar podría ser aceptable en medio de una pandemia mundial mortal, dice el vacunólogo Stanley Plotkin, quien asesora a muchos fabricantes de vacunas. Pero la gente podría resistirse a sentirse tan mal de forma rutinaria por, digamos, su vacuna anual contra la gripe. Y para cualquier vacuna dirigida a los lactantes, "sin duda uno querría tener algo menos reactogénico".
Se cree que los contaminantes en la síntesis de vacunas y el sistema de administración de LNP son dos de las principales fuentes de reactogenicidad. Los sistemas de purificación son tan buenos y los LNP solo se pueden optimizar hasta cierto punto. Por estas razones, los fabricantes de vacunas a menudo administran dosis más bajas para limitar la exposición de una persona a ambos. Con una vacuna de ARN convencional, dosis más bajas significan menor potencia. Pero empresas como Arcturus Therapeutics en San Diego, California, y VaxEquity en Londres han ideado soluciones al crear construcciones de ARN autoamplificadas para sus vacunas COVID-19 (consulte 'Cómo los ARN pueden trabajar más duro').
En pequeñas dosis
A diferencia de las vacunas pioneras basadas en ARN, que contienen poco más que la secuencia de codificación de la proteína del pico de coronavirus flanqueada por regiones reguladoras en cada extremo, estas vacunas candidatas autorreplicantes también incluyen instrucciones para que el ARN se copie a sí mismo.
Las construcciones de la vacuna son un poco más torpes, y requieren más optimización de secuencia y delicadeza de fabricación. Pero permiten a las empresas bajar la dosis. Y el ARN replicante imita más de cerca una infección viral natural, lo que desencadena una respuesta inmune más fuerte y más amplia, lo que podría permitir regímenes de inoculación de dosis única.
BioNTech ha mejorado la tecnología de amplificación 9 . Antes de COVID-19, la empresa se centró principalmente en las vacunas contra el cáncer. Pero con una reputación probada, una capacidad de producción ampliada y un flujo de caja sustancial que se espera de las ventas de la vacuna COVID-19, "eso nos permitirá expandirnos en la plataforma de enfermedades infecciosas mucho más rápido", dice el cofundador y director ejecutivo de BioNTech, Uğur Şahin .
Ziphius Vaccines en Oostkamp, Bélgica, también ha tratado de capitalizar el impulso del coronavirus. Fundada en mayo de 2019, inicialmente para desarrollar tratamientos basados en ARN para enfermedades raras como la distrofia muscular de Duchenne y la fibrosis quística, Ziphius revisó sus planes de desarrollo el año pasado después de comenzar a trabajar en una vacuna de ARN autoamplificadora para COVID-19. El director ejecutivo Chris Cardon dice que la empresa emergente ahora está tratando de recaudar € 30 millones (US $ 37 millones) para promover 14 programas preclínicos para una variedad de enfermedades infecciosas.
Las vacunas de ARN aún podrían enfrentar obstáculos financieros. Muchos expertos de la industria no esperan que el actual interés candente dure una vez que la pandemia ceda.
"Es bastante difícil convencer a la gente de que apueste por este tipo de tecnología para vacunas en enfermedades infecciosas", dice Nathaniel Wang, director ejecutivo de Replicate Bioscience en San Diego, California, una empresa que cofundó el año pasado con Geall para desarrollar ARN. -tratamientos basados en el cáncer. Y aunque Replicate ha forjado algunas asociaciones académicas y comerciales en torno a las vacunas de ARN para COVID-19 y Zika, no es lo que la mayoría de las empresas de capital de riesgo quieren financiar, dice Wang.
Aún así, con las vacunas de ARN en los titulares, Geall y muchos de sus antiguos colegas han estado repitiendo sus días en Novartis. Si la empresa no hubiera vendido su unidad de vacunas, ¿podrían haber ayudado a erradicar los brotes de ébola o zika en la última década?
“Siempre hay un poco de tristeza mirando hacia atrás”, dice Christian Mandl, exjefe de investigación y desarrollo clínico temprano en la unidad de vacunas de Novartis. Pero se consuela con el éxito de las vacunas COVID-19 en la actualidad. “Estoy muy orgulloso de haber hecho una contribución valiosa”.
Con información de
NATURE
